Ağız sağlığının sistemik etkileri: Kardiyovasküler hastalıklar

Kardiyovasküler hastalıkların (KVH) insidansı dünya çapında tüm zamanların en yüksek seviyesinde seyretmektedir. KVH, gelişmiş ülkelerde ölüm nedenleri arasında ilk sıradaki yerini korumaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından KVH’nin dünya çapında ölümlerin %20’sinden sorumlu olduğu bildirilmektedir. Bu da her yıl dünya çapında 14 milyon ölüme denk gelmektedir. Son yıllarda KVH konusunda korunma, tanı ve tedavi bakımından ilerleme kaydedilmiştir. Bu; beslenme alışkanlıkları, kilo kontrolü, egzersiz, alkol ve tütün tüketimi konularına özen gösterilmesini içermektedir. Çok çeşitli yeni ilaçlar geliştirilmiştir ve günümüzde yaygın olarak çoklu ilaç tedavisi uygulanmaktadır. Bu ilerlemeler KVH’li bireylerin hayatta kalma oranını arttırmıştır. Bu, ağzında dişleri olan yaşlı bireylerin sayısının arttığı gerçeği ile eşleştirildiğinde, dental tedaviye ihtiyacı olan KVH hastaları karşılaşmamızın eskiye oranla daha muhtemel olduğu anlamına gelmektedir.

Şiddetli generalize periodontitis varlığının koroner arter hastalığına zemin hazırlayabileceğini gösteren bulgular mevcuttur. Bu da, muayenehanelerimize periodontal hastalık nedeniyle tedavi görmek isteyen çok sayıda hastanın gelmesine neden olabilir. O halde, periodontitis ve KVH arasındaki ilişki nedir ve dental hastalıklar kardiyovasküler sağlık üzerinde ne kadar etkiye sahiptir?

Tarihçe

1989 yılında Matilla dental hastalıklar ve sistemik hastalıklar (strok, kalp hastalığı, diabetes) arasında bir korelasyon olduğunu ortaya koymuştur. Sonuçlar, kontrollerle karşılaştırıldığında sistemik hastalığı olan olguların ağız sağlığının daha kötü olduğunu göstermiştir. Bunun yanı sıra, lojistic regresyon analizi ile de ağız sağlığı iyi olan bireylerle karşılaştırıldığında ağız sağlığı kötü olan bireylerin myokard enfarktüsü geçirme riskinin 1.3 kat daha yüksek olduğunu belirlenmiştir. Bu ilişki; yaş, total kolesterol, trigliseridler, hipertansiyon, sigara kullanımı ve diabetes varlığı gibi bilinen risk faktörlerinden bağımsız olarak ortaya çıkmaktadır.

Bunu, sonuçları benzer olan farklı iki çalışma izlemiştir. Syrjanen ve ark., yaş ve sosyal etkenler açısından eşleştirilmiş kontrollerle karşılaştırıldığında, oral enfeksiyonların (dntal veya periodontal) sistemik hastalığa sahip olan erkeklerde daha sık ortaya çıktığını bulmuşlardır. Bunun yanı sıra, Kwider ve ark. Periodontal hastalığa sahip olan ve olmayan bireyleri karşılaştırmışlar, gingival indeks skorları bakımından anlamlı bir ilişki ve fibrinojen ve beyaz kan hücresi sayılarında (trombosis ve enfeksiyon markerları) yükselme gözlemlemişlerdir. Bu çalışmalar, insanlarda dental hastalık ve sistemik hastalıklar arasında ilişki olabileceğine dair indirekt kanıtlar sunmaktadır.

Yakın zamanlarda, Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, İngiltere, İsveç ve Almanya’da çarpıcı benzerlikler gösteren çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Periodontitis ve KVH arasındaki bağlantı epidemiyolojik çalışmalara ve bakteriyel DNA, yüksek C-reaktif protein düzeyleri ve diğer bakteriyel endotoksinler gibi enflamatuar mediatörlerin varlığına dayandırılmaktadır.

Epidemiyolojik Çalışmalar

Ağız sağlığı ve ateroskleroz ve koroner kalp hastalığı arasındaki ilişki çok sayıda epidemiyolojik çalışma ile gösterilmiştir.

DeStefano ve ark., periodontitisli hastaların koroner kalp hastalığı riskinin az şiddetli periodontal hastalığa sahip olan ya da periodontal hastalığı bulunmayan bireylere oranla %25 daha yüksek olduğunu göstermişlerdir. Periodontitis, 50 yaşından genç erkeklerde koroner kalp hastalığı insidansını 1.72 oranında nispi risk ile daha fazla etkilemektedir. Yaş, cinsiyet, ırk, eğitim durumu, medeni durum, sistolik kan basıncı, total kolesterol seviyeleri, vücut kütle indeksi, diabetes, fiziksel aktivite, alkol tüketimi, gelir seviyesi ve sigara kullanımı gibi potansiyel olarak etkili faktörler de göz önünde bulundurulmuştur.

Back ve ark., KVH, fatal KVH ve strokta periodontal kemik yıkımı insidansını karşılaştırmışlardır. KVH risk faktörleri düzenlendikten sonra, kemik yıkımındaki her %20 oranındaki artış için total KVH insidansının %40 oranında arttığını bildirmişlerdir.

Aynı zamanda; periodontitisin strok için bağımsız bir risk faktörü olduğu sonucuna varılmıştır, sağlıklı periodontal dokulara sahip bireylerle karşılaştırıldığında şiddetli periodontal hastalığı mevcut olan bireyler için 4.3 kat daha yüksek strok riskinin söz konusu olduğu bildirilmiştir.

Epidemiyolojik çalışmalar periodontitis ve KVH arasındaki bağlantıyı destekliyor gibi görünmekle birlikte, bu çalışmalar nedensel bir ilişki görmemekte ve bağlantının iki yönlü olup olmadığını açıklamamaktadır; örneğin, KVH varlığı periodontal hastalık nedeni midir?

Ateroskleroz

Diğer bir ilgi odağı, kardiyovasküler hastalıkların patogenezinde önemli role sahip olan aterosklerozdur. Periodontal lezyonlarda da üretilen bazı enflamatuar nediatörlere bağlı olarak kronik enflamasyon/enfeksiyonun bir aterosklerotik risk faktörü olduğunu belirten deneysel çalışmaların sayısı artmaktadır. Bunların aterosklerotik plaklar gibi dolaylı enflamatuar lezyonların ortaya çıkmasına sebebiyet vermesi olasıdır. Ayrıca, periodontal hastalıkların aterogenesis ve tormboembolik olayların başlamasına ve şiddetlenmesine yardım eden endotoksinler ve özellikle IL-1 beta, PGE2 ve TNF-alfa gibi enflamatuar sitokinlerin ortaya çıkmasına neden olduğu da öne sürülmektedir.

Periodontal patojenler deney hayvanlarında ateroskleroza neden olmakta ve insanlardaki aterosklerotik lezyonlarda bulunmaktadır. Periodontitisli bireylerde periodontal tedavi öncesinde total ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolestrol ve trigliserid konsantrasyonlarının daha yüksek, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol konsantrasyonlarının daha düşük olduğu gözlenmiştir11.

Son zamanlarda, periodontal tedavi konusundaki çalışmalarda akım aracılı vazodilatasyon ile C-reaktif protein (CRP) ve interlökin-6 düzeylerinde düşüş, endoteliyal fonksiyonlarda düzelme olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmalar periodontal hastalıkların KVH için modifiye edilebilir bir risk faktörü teşkil edebileceği olasılığını arttırmaktadır.

Aterosklerotik lezyonlarda periodontal patojen DNA’ları saptanmış olmakla birlikte, aterosklerotik plaklardan oral bakteriler henüz izole edilememiştir. Tek bir patojen yerine, farklı kaynaklardan gelen totol patojen yükünün eşiği aşarak klinik sekelde neden olabileceği öne sürülmektedir.

C-reaktif Protein

C-reaktif protein (CRP) düzeyindeki (spesifik olmayın bir enflamasyon markeri) artışın kardiyovasküler hastalık riskini arttırdığı araştırmacılar tarafından bir süredir bilinmektedir. Gerçekleştirilen bir çalışmada, yüksek CRP düzeylerinin LDL kolesterol seviyesine oranla daha güçlü bir kardiyovasküler hastalık göstergesi olduğu belirlenmiştir. Yapılan çalışmalarda priodontal enfeksiyonların insanlarda sistemik CRP düzeylerinin artmasına neden olduğu da ortaya konmuştur. CRP ve periodontal hastalık arasındaki pozitif korelasyon, periodontal hastalık ve KVH riskinde artış arasındaki ilişkinin temelini teşkil eden muhtemel bir neden olabilir. Mevcut literatüre dayanarak, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında periodontitisli hastalarda total lökosit sayısı ve plazma C-reaktif protein düzeyinin yüksek olduğu söylenebilir. Enflamasyonun sistemik markerlerinin çoğu aynı zamanda kardiyovasküler hastalıkları haber veren markerlar olarak da nitelendirilmektedir. Bundan dolayı, periodontitiste markerlerda meydana gelen değişiklikler epidemiyolojik çalışmalarda periodontitisin niçin kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkilendirildiğinin açıklanmasında yardımcı olabilir. Periodontitisli hastalarda sistemik markerlardaki değişikliklerin nedeninin perodontal lezyonlardan kaynaklanan olası günlük bakteriyemi olayları olduğu varsayılmaktadır.

Fakat Helicobacter plori veya Chlamydia pneumoniae titresi yüksek olan bireylerde de CRP konsantrasyonunun yüksek olduğu belirlenmektedir. CRP konsantrasyonunun yaş, cinsiyet, ırk, sigara kullanımı, obezite, kahve ve alkon tüketimi, stres, fiziksel aktivite, lipid düzeyleri ve kan basıncı ile de ilişkili olduğu bildirilmiştir. İlaç etkileşimleri da CRP düzeyleri üzerinde etkilidir. Statinler CRP konsantrasyonu düşürmekte, östrojen ise yükselmektedir.

Bununla birlikte kesin olan, yüksek CRP düzeylerinin kardiyak hastalıklarla ilişkili olduğudur. CRP’nin, tek bir patojenden ziyade total patojen yükündeki artış nedeniyle yükseldiği düşünülmektedir.

Periodontal Patojenler

Periodontal hastalıkları KVH ile ilişkilendirebilecek biyolojik olarak akla yatkın mekanizmalar, periodontal patojenlerin konak vasküler dokuları ile direkt etkileşimlerini kapsamaktadır. Üzerinde çalışmalar yapılan patojenler arasında P. Ginigivalis (PG ve A. Actinomycetemcomitans (AA) sayılabilir.

PG’nin endoteliyal hücreler ve makroflajlarla in vitro etkileşimlerinin LDL kolesterol modifikasyonunu indüklediği gösterilmiş olup PG gibi periodontal patojenlerin aterosklerotik lezyonların ortaya çıkmasındaki potansiyel rolü için moleküler bir temel teşkil etmektedir. Total periodontal patojen yükü ile KVH varlığı arasında pozitif bir ilişkinin varlığı, özellikle AA konusunda çalışan Spahr ve ark. Tarafından da bildirilmiştir21. Yine bu çalışmada da PG ve AA’ya karşı kombine bir antikon yanıtının varlığının koroner kalp hastalığı ile 1.5’lik ihtimaller oranında ilişkili olduğu öne sürülmektedir.

Geçen yıl yayınlanan yeni bir çalışmada KVH ve periodontal patojenler arasında CRP’den bağımsız bir ilişkinin mevcut olduğu iddia edilmektedir. Desvarieux ve ark. 657 dişli bireyin her birinden aldıkları ortalama 7 plak örneğini bilinen 11 periodontal bakteri açısından kantitatif olarak analiz etmişlerdir. Total periodontal bakteri yükü ortalama karotid akrter intimamedia kalınlığı ile ilişkilendirilmiştir. Bu ilişki total periodontal patojen yüküne spesifiktir. Ancak bu çalışma iki durum arasında nedensel bir ilişki göstermemekte ve hastaların tetkikine devam edilmektedir.

Ulusal Dental ve Kraniyofasiyal Araştırma Enstitüsü (National Institute of Dental and Craniofacial Research) tarafından halen periodontal hastalıkların etkin tedavisinin endoteliyal fonksiyonu iyileştirip iyileştirmediği ve enflamasyonu azaltıp azaltmadığını ortaya koymak amacıyla bir randomize kontrollü çalışma gerçekleştirmek için hasta toplanmaktadır. Hastalar, kapsamlı bir tedavi ile periodontal açıdan sağlıklı hale gelmeleri sağlandıktan sonra 24 hafta süreyle takip edileceklerdir. Bu çalışmada, brakial arterin endotele bağlı akım aracılı vazodilatasyonu, sistemik enflamasyon markerları, endoteliyal aktivasyon (CRP, IL6, myeloperoksidaz ve patojen DNA’sı) tedavi öncesi ve sonrasında incelenmektedir. Elde edilen sonuçlar periodontal hastalık ile kardiyovasküler hastalık riski açısından bilinen etkenler olan sistemik enflamasyon ve endoteliyal disfonksiyon arasındaki nedensel bağlantılar konusunda bilgi  sağlayacaktır.

Ortak Risk Faktörleri

KVH ve periodontitis arasında nedensel bir ilişki ortaya konmasının güç olmasının nedeni iki hastalığın da çok sayıda ortak özelliğe sahip olmasına bağlıdır. Epidemiyolojik bakımdan iki hastalık da oldukça sık görüldüğünden istatistiksel bir ilişki kurulamamaktadır. Aynı zamanda ortak bir takım risk faktörlerine sahiptirler. Bunlar arasında; sigara kullanımı, genetik, stres, eğitim durumu, gelir düzeyi, sosyoekonomik durum ve yaşlanma sayılabilir.

Sigara gibi risk faktörleri için istatistiksel ayarlamaların uygun olmayacağı öne sürülmektedir. Bugüne kadar gerçekleştirilen çalışmaların hiçbirisine sadece ömürleri boyunca hiç sigara içmemiş bireyler dahil edilmemiştir. Elde edilen yeni veriler, sigara dumanının bir bileşeni olan aril hidrokarbonların özellikle periodontal hastalıklarda kemik formasyonunu inhibe etme etkisine sahip olduğu yönündedir. Aynı zamanda vasküler hastalıkların gelişmesine de zemin hazırladıkları gösterilmiştir. Bu nedenle, bu ortak risk faktörü her iki hastalık üzerinde de olumsuz etkiler ortaya çıkarabilir.

Matriks metalloproteinazları (MMPler), periodontal dokuların yıkımında ve miyokarda zararlı değişikliklere neden olarak KVH’de rol oynamaktadır. Her iki hastalık da aynı mekanizma ile ortaya çıkmaktadır. MM=’lerin inhibisyonunun, periodontal ataşman kaybını önlemenin yanı sıra kalp yetmezliğini de engellediği öne sürülmektedir.

“Sistemik hastalıklara açılan bir pencere olarak ağız sağlığı” konulu bir konferansta, bu ortak faktörlerin ışığı altında bir sistemi etkileyen patolojik faktörlerin diğerini de olumsuz yönde etkileyeceği sonucuna varılmıştır. İki hastalık arasındaki bağlantı sadece nedensel bir ilişki olmayıp ortak risk faktörlerinin ve mekanizmaların varlığına bağlı olabilir. Devam eden çalışmalarla cevaplar aranırken, başlı başına kronik hastalıklar olan periodontal hastalıkların tedavisi ve bunlardan korunma yoluyla sistemik sağlığın iyileştirilmeye çalışılmasından daha iyi ne olabilir!

Juliette Reeves

Kaynaklar

1.      Tunstall-Pedoe H, kuulasmaa k, Amouyel P, et al. Myocardial infarction and coronary deaths in the Word Halth Organization MONICA Project. Registration procedures, event rates, and case-fatality rates in 38 populations from 21 countries in four continents. Circulation 1994;90:583-612.

2.      Meale BL. Influence of periodontal infections on systemic health. Periodontol 2000 1999;21:197-209.

3.      Mattila K, Neiminen M, Valtonen Vet al: Association between dental health and acute myocardial infarction. Br Med J 1989;298:779-782.

4.      Syrijanen J, Peltola J. Valtonen V, etal: Dental infections in association with cerebral infarction in young and mid-dle-aged men. J Intern Med 1989;225:179-184.

5.      Kweider M, Lowe GD, Murray GD, et al: Dental disease, fibrinogen and white cell count; links with myocardial infarction?. Scott Med J 1993;38:73-74.

6.      De stefano F, Anda RF, Kahn HS et al: Dental disease and the risk of coronary heart disease and mortality. BMJ 1993;306:668-691.

7.      Beck J, Garcia R, Heiss G et al: Periodontal disease and cardiovascular disease. J Periodontal 1996;67:1123-37.

8.      Grau AJ, Becher H, Zeigler CM et al: Periodontal disease as a risk factor for isehemic stroke. Stroke 2007;35:496-501.

9.      Rosenberger HM, Ventura SJ, Maurer JD et al: Births and deaths: United States 1995. Monthly statistics report: Vol 45; no 3: sup2: 31. Notional Centre for Health Statistics 1996.

10.  Brodala N. Mevricks EP, Belinger DA et al: porphromonas gingivalis bacteramia induces coronary and aor-tic atherosclerosis in normocholesterolemic and hypercholesterolemi pigs. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Jul;25(7):1446-51. Epib 2005

11.  Katz J, Flugelman MY, Goldberg A, Heft M. Association between periodontal pockets and elevated cholesterol levels. J Periodontol. 2002 May;73(5).494-500.

12.  Offenbacher S, Beck JD. A perspective on the potential cardioprotective benefits of periodontal therapy. Am Heart J. 2005 Jun;149(6):950-4.

13.  Seinost G, Wimmer G, Skerget M et al: Periodontal treatment improves endothelial dysfunction in patients with severe periodontitis. Am Heart J.2005 Jun;149(6):1050-4,

14.  Fiehn NE, Larsen T, Christiansen Net al: Identification of periodontal pathogens in atherosclerotic vassels. J Periodontol. 2005 May;76(5):731-6.

15.  Zhu J. Quyyumi AA, Norman JE et al: The possible role of hepatitis A virus in the pathogenesis of atherosclerosis. J Infec Dis 2000; 182:1583-1587

16.  Paul M. Ridker, M.YD., Nader Rifai, Ph.D., Comparison of C-Reactive Protein and Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in the Prediction of First Cardiovascular Events. New England Journal of Medicine 2002 347.1557-1565

17.  Noack B, Genco RJ, Trevisan M et al:  Periodontal Infections Contribute to Elevated Systemic C-Reactive Protein Level. Journal of Periodontology 2001, 72;(9):1221-1227

18.  Loos  BG.: Systemic markers of inflammation in periodontitis. J Periodontol. 2005 Nov;76(11 Suppl): 2106-15.

19.  De Maat MP, Kluft C. Determinants of  C- Determinants of C-reactive protein concentration in blood. Ital Heart J. 2001 Mar;2(3):189-95.

20.  Kuramitsu HK, Miyakawa H, Qi M, Kakng IC: Cellular responses to oral pathogens. Ann Periodontol. 2002 Dec;7(1):90-4.

21.  Spahr A, Klein E, Khuseyinova N et al: Periodontal infections and coronary heart hisease: role of periodontal bacteria and importance of total pathogen burden in the Coronary Event and Periodontal Disease (CO-RODONT) study. Arch Intern Med. 2006 Mar 13;166(5):554-9.

22.  Pussinen PJ, Jousilahti P, Alftham Get al: Antibodies to periodontal pathogens are associated with coronary heart disease, Arterioscler Thomb Vasc Biol. 2003 Aug; 23(8):1309-11.

23.  Desvarieux M, Demmer RT, Rundek T et al: Periodontal microbiota and carotid intima-media thickness: the Oral Infections and Vascular Disease Epidemiology Study (INVEST9. Circulation. 2005 Feb 8;111(5):576-82

24.  Beck JD, Offenbacher S, Williams R, et al. Periodontitis: a risk factor for coronary heart disease?. Ann Periodontol 1998;3:127-141.

25.  Hujoel PP, Drangsholt M, Spiekerman C et al: Periodontitis-systemic disease associations in the presence of smoking-causal or coincidental? Periodontol 2000 2002 30;51-60.

26.  Singhs SU, Casper FJ, Fritz PC et al: Inhibition of diojin effects on bone formation in vitro by a newly descibed aryl hydrocarbon antagonist, resveratrol. J Endocrinol2000;167:189-195.

27.  Andreou V, D’Addario M, Zohar R et al: Inhibition of osteogenesis in vitro by a cigarette smoke – associated hydrocarbon combined with p. gingi-valislipopolysaccharide: Reversal by resveratrol. J Periodontol 2004;75:939-948.

28.  Umsan AO. The effects aryl hyrocarbon on vascular calcifiication in the Warfarin-vitamin K rat model 2004 Masters Thesis. University of Toronto. World health Organisation. The  world health report 1995: bridging the gaps. Geneva WHO 1995:1.

29.  Matsumura S, Iwanga S, mochinziki S et al: targated deletion or kpharmalogical inhibition of MMP-2 prevents cardiac rupture after myocardial infarction in mice. J Clim Invest 2005;115:599-609.

30.  Tenenbaum HC, Lai JY, Sheldermay A, Goldberg MB: Isthere a link between periodontitis and cardiovascular disease? A report on the RCDSO Symposium, Oral Health: A Window To Systemic Disease. Feb 2 2005.